Wissenschaftler (dis)lösen ein Jahrhundert-Geheimnis lange zur Behandlung von asthma und Entzündung der Atemwege

Wissenschaftler (dis)lösen ein Jahrhundert-Geheimnis lange zur Behandlung von asthma und Entzündung der Atemwege

Belgischen Forschergruppen aus den VIB, Ghent University, Ghent University Hospital, und dem biotech-Unternehmen argenx gelöst haben, eine Jahrhundert-lange-puzzle über das Vorhandensein von protein-Kristallen, die in asthma. Normalerweise werden Proteine, die nicht kristallisieren in den Körper, aber es gibt einige Fälle, in denen dieser Prozess nicht vorkommt. Charcot-Leyden-Kristalle sind aus der protein-Gal-10 und wurden entdeckt, in den Atemwegen von Asthmatikern so früh wie 1853. Aber die Kristalle wurden weitgehend ignoriert, von den Wissenschaftlern und der tatsächliche link zu Krankheit unbekannt geblieben. Die belgischen Forschergruppen haben nun festgestellt, dass die Kristalle sind sehr reichlich in den Atemwegen Schleim, stimulieren das Immunsystem und fördern die Entzündung und veränderte Schleimproduktion, oft gesehen in den Atemwegen von Asthmatikern. Annäherung der akademischen und Unternehmens-Wissenschaftler entwickelten Antikörper, können, lösen sich diese Kristalle zu reduzieren, Schlüssel, asthma-Funktionen. Solche Antikörper könnten first-in-class-Therapeutika, die reverse-protein-Kristalle und die Behandlung von asthma und anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Luftwege. Die Studie ist veröffentlicht in der führenden Fachzeitschrift Science.

Kristalle und Krankheit

1853, Jean-Martin Charcot an der renommierten Salpêtrière-Krankenhaus in Paris berichtet detaillierten Skizzen von bipyramidal Kristalle, die er hatte beobachtet, im sputum von Patienten mit asthma, eine Beobachtung, die auch von Ernst von Leyden im Jahre 1872. Diese kristallinen Ablagerungen weithin bekannt als Charcot-Leyden-Kristalle (CLCs) in der medizinischen Welt. Seitdem sind Sie beschrieben worden, in weit verbreitete chronische allergische und entzündliche Krankheiten wie asthma, bronchitis, allergische rhinitis und rhinosinusitis. Es war jedoch nur während der r die letzten paar Jahrzehnten, dass die Inhalte der Manuskripte wurde bestätigt, als aus der protein-Gal-10, schließlich Abrechnung Spekulationen und Diskussionen dauerten für fast ein Jahrhundert und eine Hälfte. Gal-10 ist eines der häufigsten Proteine in eosinophilen, die helfen, lösen eine entzündliche Reaktion im Menschen. Überraschend, Gal10 bleibt weitgehend löslich in eosinophilen und es bildet sich nur Kristalle, sobald es veröffentlicht wurde, als Teil eines immunologischen Abwehr. Die Funktion des Gal10 blieb auch schwer.

Diese Kristalle schädigen?

Angeführt von Emma Persson, Kenneth Verstraete, und Heyndrickx Ines, das team von Forscher dargelegt, um zu testen, seit langem ungelöste Hypothese: tun CLCs stimulieren Immunität in der Lunge und dazu beitragen, dass übermäßige Entzündungsreaktionen führen zu Krankheit?

Prof. Bart Lambrecht (VIB-UGent): „Jeder Arzt lernt über Charcot-Leyden-Kristalle in der medizinischen Ausbildung und jeder Mitarbeiter solche Kristalle mit der Anwesenheit von eosinophilen. Sie sind sehr oft im sputum von asthma-Patienten, insbesondere bei Patienten mit einer schweren Erkrankung. Doch niemand wusste wirklich, was diese Kristalle Taten und warum Sie es in den ersten Platz. Durch die Analogie mit der Krankheit Gicht -wo Harnsäure Kristalle verursachen eine sehr schmerzhafte Attacke von Gelenkentzündung – wir begründeten, dass die Charcot-Leyden-Kristalle könnten auch Schaden in der Lunge von asthma-Patienten“

Kristalle versus Lösung

Dort gab es viele technische Herausforderungen zu überwinden, um zu testen, diese Idee. Die Wissenschaftler hatten einen Weg zu finden, zu produzieren Millionen von Kristallen des Gal10 im Labor für Forschungszwecke gegründet und diese waren identisch zu CLCs sich in den Patienten. Die Forscher verwendeten kostbare Patienten-abgeleiteten Kristalle zu bestimmen, die drei-dimensionale Struktur des Gal10 hinunter zur atomaren Skala. Dies bot eine ‚Heilige-Gral“ Art von Antwort, die bestätigt, dass experimentell erzeugter CLCs sind identisch mit patient-derived CLC.

Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent): „Dies ist das erste mal in der biochemischen und medizinischen Geschichte, dass Patienten-abgeleiteten protein-Kristalle werden untersucht auf atomarer Auflösung. Es ist äußerst bemerkenswert, dass eine solche mikroskopische Kristalle, die nur wenige Mikrometer in der Größe (etwa ein Tausendstel millimeter) überlebte die mühsamen und harten experimentellen Weg, der begann, in einem Krankenhaus Betrieb theater und endete an eine spezialisierte X-ray-beamline der European synchrotron radiation facility. Und um das ganze abzurunden lieferten Sie Daten, führen einen schönen drei-dimensionale Struktur der protein-Moleküle in Ihnen.“

Die Forscher fanden heraus, dass Gal10 induziert eine voll geblasen Immunantwort nur wenn es in den kristallinen Zustand. In Lösung, Gal10 war harmlos. Am wichtigsten ist, kristallinen Gal10 in form von Charcot-Leyden-Kristalle induziert Hauptmerkmale von asthma, einschließlich der Produktion von Schleim verändert, dass ist ein großes problem für die meisten Asthmatiker. So, die Untersuchung bereits einen großen Durchbruch mit Kristall-klaren Schlussfolgerungen.

Auf der Suche nach einer Lösung

Die Gruppe studierte dann, wenn sich mit CLC Bildung wäre eine therapeutische option für Asthmatiker. Dies ist genau dort, wo argenx, Gent ansässige Biotech-Unternehmen in die Bresche. Die kombinierte teams entwickelte Antikörper reagieren können, dass speziell gegen CLC. Bemerkenswert ist, dass die Antikörper in der Lage waren zu lösen CLC innerhalb von Minuten in einer Petrischale im Labor und innerhalb von ein paar Stunden in der Schleim von Patienten (auch in vitro). Die Verwendung dieser Antikörper in Mausmodellen von asthma führen zu einer starken Reduktion der Lungen-Entzündung, Lungen-Funktions-Veränderungen und Schleimproduktion.

Prof. Savvides: „Es war wie ein“ jetzt sehen Sie es, jetzt Sie don‘ T ‚ Darstellung der molekularen Magie. Ich habe 25 Jahre lernen und qualvollen darüber, wie zu wachsen protein-Kristalle für die strukturelle Biologie, und plötzlich war ich zu sehen, protein-Kristalle lösen sich in Echtzeit! Und um das ganze abzurunden haben wir dann auch noch zu visualisieren, wie diese Antikörper tatsächlich Ihre Magie durch die Bestimmung Ihrer Kristallstruktur im Komplex mit Ihren antigen -!“

Prof. Bart Lambrecht: „die Ergebnisse Unserer Untersuchung waren unerwartete und kristallklar zugleich. Ich war völlig überrascht von der Tatsache, dass die Antikörper können sich schnell auflösen, CLCs, die sind so reichlich vorhanden, in der native Schleim der Patienten. Obwohl weitere tests erforderlich sind, werden die Daten in der Maus Modelle deuten darauf hin, dass die Verwendung dieser Antikörper könnte eine sehr effektive Art der Verringerung der übermäßigen Entzündung und Schleim-Akkumulation in der Lunge von Patienten mit asthma. Da gibt es keine Medikamente, die derzeit targeting-Schleim-Akkumulation in den Atemwegen, dies könnte ein Spiel-wechsler für die Behandlung dieser Krankheit.“