Forschung zeigt Potenzial, Behandlungen für tödlichen tropischen Krankheit

Forschung zeigt Potenzial, Behandlungen für tödlichen tropischen Krankheit

Melioidose ist eine Tropische Krankheit, die Forderungen von geschätzten 90.000 Leben weltweit jedes Jahr. Es gibt keinen Impfstoff, und aktuelle Behandlungen sind behindert durch die Fähigkeit der Bakterien, die Ursachen der Krankheit zu widerstehen, selbst die stärksten Antibiotika.

Hardy und tödliche, das Bakterium Burkholderia pseudomallei, ist klassifiziert nach den Centers for Disease Control and Prevention als potenzielle bioweapon.

UCLA-led-Forschung identifiziert hat zwei verbindungen, die, basierend auf tests an menschlichen Zellen und an Mäusen, zeigen das Potenzial für die Behandlung von melioidose. Die eine ist eine weit verbreitete Droge, die bereits genehmigt durch die US Food and Drug Administration als eine antimykotische Behandlung; die andere ist eine neue synthetische Antibiotika. Die Ergebnisse, veröffentlicht in den Proceedings of the National Academy of Sciences, einen Fortschritt dar gegen eine Krankheit, über die wenig bekannt ist.

„Auch unter den vernachlässigten tropischen Krankheiten, melioidose ist eine der am meisten vernachlässigten, besonders wenn man bedenkt seine Globale Belastung und Tödlichkeit,“, sagte senior-Autor Jeff F. Miller, der UCLA-Fred Kavli Professor der NanoSystems-Wissenschaften, ein professor von Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik und Direktor des California NanoSystems Institute an der UCLA. „Es verdient mehr Aufmerksamkeit wegen Ihrer faszinierenden Biologie als gut.“

Gesehen am häufigsten in Südostasien und Nord-Australien, melioidose kann viele Formen annehmen, angefangen von einem tödlichen Blutstrom-Infektion zu einer chronischen Infektion, die imitiert andere Krankheiten wie Tuberkulose. B. pseudomallei kann geschlossen werden, wenn die kontaminierten Boden oder das Wasser, wird eingeatmet, verschluckt oder durch eine Wunde oder Schnitt.

Wenn es in säugerzellen, die das Bakterium vermehrt sich und verbreitet sich, indem er verursacht, infizierte Zellen zu fusionieren mit Ihren Nachbarn. Diese Fähigkeit zur Sicherung Zellen gemeinsam ist entscheidend, um das Bakterium mit dem Lebenszyklus und dessen Fähigkeit, die Krankheit verursachen. Schließlich komplexe des fusionierten Zellen platzen, die können das Gewebe zerstören, in denen sich die Zellen befinden.

Arbeiten am California NanoSystems Institute der Roboter-screening-Anlage, und mit Hilfe einer screening-Methode entwickelt, die Miller und seine Kollegen testeten eine Bibliothek von mehr als 220.000 verbindungen—Tausende auf einmal—für Ihre Fähigkeit zur Unterbrechung des bakteriellen Lebenszyklus.

„Der Bildschirm entwickelten wir würden einfach zur Anpassung an andere intrazelluläre pathogene, wie z.B. Mycobacterium, die Ursachen der Tuberkulose“, sagte Christopher Todd Französisch, das Papier ist co-entsprechenden Autor und UCLA research assistant professor. „Es fängt die Substanz hemmt ein Schritt auf dem Weg aus dem Bakterium, die immer in der Zelle, zu wachsen in die Zelle, um die Ausbreitung zu benachbarten Zellen.“

Wegen der umfangreichen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich, um zu studieren B. pseudomallei, die Forscher zunächst abgeschirmt, die verbindungen auf eine weniger gefährlicher verwandter, B. thailandensis, um einzugrenzen, die Liste der Medikamente, die garantiert weitere Tests.

Für jede Vorführung, die menschliche Zellen wurden Roboter platziert lab Platten, behandelt die verbindungen, die getestet werden, und dann eine Infektion mit dem Bakterium. Nach 20 Stunden, verwendeten die Wissenschaftler ein bildgebendes Verfahren namens laser-scanning-Zytometrie zu nehmen Bilder in hoher Auflösung der Platten zu ermitteln, die Auswirkungen von jeder Verbindung.

Verbindungen, die gestört und B. thailandensis wurden dann getestet gegen B. pseudomallei und B. mallei, ein weiteres eng Verwandtes Bakterium, die Ursachen der Rotz, eine Krankheit, die am häufigsten bei Pferden und anderen Tieren, kann aber auch auf Menschen. Letztlich, so die Forscher identifizierten 32 verbindungen, arbeitete gegen B. pseudomallei, B. mallei oder beides.

Das team konzentrierte sich auf zwei Substanzen, die besonders wirksam gegen B. pseudomallei und zeigte nur minimale Toxizität gegenüber Wirtszellen. Beide waren in der Lage, geben Sie den host-Zelle und Bakterium—eine bedeutende Entwicklung, da immer verbindungen zu überqueren, die beide Barrieren ist eine der wichtigsten Herausforderungen in der Entwicklung neuer Antibiotika.

Einer der beiden wurde flucytosin, 5-FC, die antimykotische Medikamente bereits von der FDA zugelassen. Forscher fanden heraus, dass, anstatt zu stoppen das Wachstum von B. pseudomallei, 5-FC war durch das anhalten des Bakteriums aus fusing-Zellen zusammen und breitet sich aus.

Die charakteristischen Plätze 5-FC zu einer aufstrebenden Klasse von Antibiotika namens antivirulence Drogen, die möglicherweise gepaart mit traditionellen Antibiotika—Medikamente, die arbeiten, indem Sie stoppen das Wachstum von Bakterien in den ersten Platz. Dass one-two-punch könnte die schädliche Bakterien angreifen effektiv während Antibiotika-Resistenz weniger wahrscheinlich. Darüber hinaus 5-FC ist auf der Welt-Gesundheits-Organisation-Modell Liste der unentbehrlichen Medikamente, was bedeutet, dass es ist verfügbar in den Ressource-schlecht Einstellungen, wo melioidose endemisch ist.

„Eine wichtige Priorität wird es sein, zu übersetzen, diese im Labor gewonnenen Erkenntnisse in die klinische Auswirkungen,“ sagte Dr. Philip Bulterys, die Studie der erste Autor und ein neuer Absolvent der UCLA–Caltech Medical Scientist Training Program. „5-FC verfügt bereits über ein gut etabliertes Sicherheitsprofil, die für eine schnellere route zu bewerten es als eine potenzielle neue Behandlung für melioidose.“

Der andere potenzielle neue Therapie, die von den Forschern genannt burkfloxacin, oder BFX, ist ein synthetisches Molekül, bezogen auf Antibiotika der Fluorchinolon-Klasse, die enthält die bekannte Medikament ciprofloxacin. In der Studie, es war sehr effektiv bei der Blockierung von B. pseudomallei’s Wachstum.