Genetischer „Fingerabdruck“ kann die ID Brustkrebs-Patienten, die wahrscheinlich profitieren von potenziell toxischen chemo, findet Studie

Genetischer „Fingerabdruck“ kann die ID Brustkrebs-Patienten, die wahrscheinlich profitieren von potenziell toxischen chemo, findet Studie

Frauen mit Frühphasen-Brustkrebs, der ein spezifisches Muster der Genexpression sind wahrscheinlicher als andere, profitieren von der Behandlung mit einer Klasse der gemeinsamen, aber potenziell schädliche Chemotherapie-Medikamenten, den sogenannten anthrazyklinen, nach Ansicht der Forscher an der Stanford University School of Medicine.

Die Identifizierung dieser Frauen ist wichtig, weil anthrazyklinen, obwohl nützlich in vielen Fällen, kann es zu Schädigungen des Herzens und erhöhen die Gefahr von sekundären Krebserkrankungen. Dies bedeutet, dass müssen die ärzte Wiegen die möglichen Nebenwirkungen der Medikamente gegen die chance, dass Ihre Patienten den Krebs reagiert positiv auf die Behandlung.

„Wenn wir wüssten, dass Sie eine Frau war an einem hohen Risiko des Wiederauftretens, und dass Ihr tumor war wahrscheinlich zu reagieren, um anthrazyklinen und senkt damit das Risiko, kann dies den Ausschlag hin zu einer Behandlung, die umfasst anthrazyklinen, trotz der möglichen Nebenwirkungen,“ sagte Christina Curtis, Ph. D., assistant professor der Medizin und von Genetik bei Stanford. „Im Gegensatz, wir würden vermeiden Sie diese Medikamente, wenn wir wussten, dass ein patient war kaum davon profitieren. Diese Studie schlägt vor, wir könnten in der Lage sein, um die Verwendung von gen-expression-Daten zu kategorisieren, neu diagnostizierten Patienten und eine bessere Steuerung der Behandlung Entscheidungen.“

Brustkrebs sind oft unterteilt nach den Ebenen und expression spezifischer Moleküle in den tumor, einschließlich der östrogen-rezeptor und HER-2-Proteine. Diese Klassifikationen sind in Kombination mit anderen klinischen Markern zu fahren Behandlung Entscheidungen. Etwa 30% der Frauen mit Frühphasen-Brustkrebs derzeit erhalten anthracycline nicht ansprechen—eine der häufigsten ist ein Medikament namens doxorubicin—obwohl die Proportionen variieren je nach der molekularen Subtyp von Brustkrebs hat die Frau.

Die Studie, die in menschlichen Brustkrebs-Zelllinien und in einer retrospektiven Kohorte von mehr als 1.000 Frauen mit Frühphasen-Brustkrebs indiziert, dass die Höhe der expression von über 50 chromatin der regulatorischen Gene, die bestimmen, ob ein Krebs reagiert positiv auf anthrazyklinen.

„Es war sehr ermutigend, dass die Ergebnisse verallgemeinerbare über alle wichtigen Untergruppen der early-stage breast cancer patients,“ Curtis sagte.

Die Forschung wurde online veröffentlicht Nov. 7 in der Zeitschrift Nature Medicine. Curtis, der co-leitet die molekulare tumor-board an der Stanford-Krebs-Instituts, teilt senior-Autorenschaft mit Gerald Crabtree, MD, professor der Pathologie und der Entwicklungsbiologie und ein Howard Hughes Medical Institute investigator. Lehrer der Medizin Jose Seoane, Ph. D. und post-doc-Stipendiat Jacob Kirkland, Ph. D., der führende Autoren.

Die Unterbrechung der protein-Herstellung

Die Gene identifizierten die Forscher sind maßgeblich an der Steuerung, ob, Wann und wie die DNA im Zellkern zugänglich gemacht werden, um Proteine, sogenannte Polymerasen—einer der ersten Schritte in einer Reihe von Veranstaltungen notwendig am Laufenden Band Proteine, basierend auf der DNA-Blaupause, um die Arbeit der Zelle. Einmal zugänglich, die DNA-helix ist, schlängelte sich durch ein protein namens topoisomerase-2. Anthrazyklinen blockieren, die die Teilung von Krebszellen durch die Hemmung der Funktion der topoisomerase-2 und stoppen die Produktion von Proteinen, die notwendig für das Wachstum von Zellen.

„Diese master-Zugänglichkeit Gene, bekannt als chromatin-Regulatoren, können ändern Sie die expression einer ganzen Gruppe von anderen Genen, und arbeiten von Crabtree Labor zeigten, dass eine Interaktion mit der topoisomerase-2,“ Curtis sagte. „Also, wir vermuteten, dass Sie vielleicht eine Rolle spielen, die Effektivität von anthrazyklinen.“

Zur Durchführung Ihrer Studie, die Forscher identifizierten über 400 chromatin-regulierenden Genen, deren expressionsniveau unterschieden zwischen Brustkrebs-Zelllinien, die empfindlich gegenüber anthrazyklinen und diejenigen, die resistent gegen die Behandlung. Sie winnowed Sie diese nach unten bis 38, deren expression korreliert mit der Zell-Antworten zu anthrazyklin-Exposition.

Sie führten eine ähnliche Analyse in einer Kohorte von 1,006 Frauen, die zuvor im Frühstadium diagnostiziert Brustkrebs, deren gen-expression, – Behandlung, – Geschichten und späteren Krankheitsverlauf nicht bekannt waren. Sie fanden 54 chromatin der regulatorischen Gene, die mit der expression korrelierten mit der Effizienz der anthrazyklin-Behandlung; zwölf von diesen 54 waren die gleichen wie diejenigen, die in der Studie der breast cancer cell lines.

Insbesondere solche Gene, die bekannt, um Erhöhung der DNA-Zugänglichkeit tendenziell auch verbunden mit einem Anstieg der Empfindlichkeit gegenüber anthrazyklinen, in der Erwägung, dass diejenigen, die mit mehr eng gewickelt, unzugängliche DNA wurden eher korreliert mit einer Abnahme in der Empfindlichkeit zu den anthrazyklinen, unabhängig vom Subtyp von Krebs oder ob Krebs hatte, drangen die benachbarten Lymphknoten.

Festlegung eines Mechanismus

„Der Befund, dass die expression einer Reihe von Genen diktiert die Antworten zu den anthrazyklinen in solchen generalisierbaren Weise ist sehr spannend und spiegelt das zugrunde liegende Mechanismus,“ Curtis sagte. Insbesondere wies Sie darauf hin, dass die Ergebnisse der Studie für Krebserkrankungen in anderen Geweben als der Brust, die oft auch die Behandlung mit anthrazyklinen.

„Obwohl erhebliche Anstrengungen unternommen widmet sich der Entwicklung von neuen zielgerichteten Therapien, die sich auf spezifische Krebs-assoziierten Mutationen oder Proteine, Chemotherapie bleibt die Hauptstütze der Behandlung von Krebs,“ Curtis sagte. „In der Tat, wir verwenden oft traditionelle Chemotherapeutika in Kombination mit gezielten Therapien. Wir wollen sicherstellen, dass die gesamte Behandlung ist so effektiv wie möglich. Während die weitere Validierung dieses Ansatzes ist erforderlich, bevor wir können nehmen es in die Klinik, diese Ergebnisse liefern eine Begründung für die patientenklassifizierung, die eines Tages helfen, zu minimieren Behandlung toxizitäten und verbessern Ergebnisse für Patienten.“

Die Arbeit ist ein Beispiel von Stanford Medizin Fokus auf Präzision, Gesundheit, dessen Ziel es ist, zu antizipieren und zu verhindern, dass Krankheit in der gesunden und präzise diagnostizieren und behandeln Erkrankungen in der Abb.