Genomische Tests von einem einzigen Patienten zeigt ein gen Häufig mutiert in der pädiatrischen Melanomen

Genomische Tests von einem einzigen Patienten zeigt ein gen Häufig mutiert in der pädiatrischen Melanomen

Umfassende klinische genomische Tests eines Jugendlichen Patienten, einschließlich whole genome sequencing, half-Forscher identifizieren Mutationen in einem einzigen gen, die häufigste kindheit Melanom. Das St. Jude Children ‚ s Research Hospital Studie erscheint als advance online publication, die heute in der Fachzeitschrift Nature Medicine.

Weitere Forschung festgestellt, dass 33 Prozent der Jugendlichen mit spitzoid Melanom aussortiert in dieser Studie neuartige Mutationen, einschließlich Umstellungen in der gleichen gen, MAP3K8. Analog-Mutationen wurden auch in 1,5 Prozent der fast 500 Erwachsenen Melanom-Patienten getestet. Spitzoid Melanom tritt bei Kindern und Erwachsenen, aber es ist die häufigste Pädiatrische Melanom.

Die Forscher berichteten auch Hinweise, dass Patienten mit der MAP3K8 Mutationen sind möglicherweise Kandidaten für Präzisions-Medikamente. Die ersten Patienten in dieser Studie hatten eine kurzlebige Antwort auf eine präzise Medizin, die gezielte ein-gen dereguliert, indem das mutierte MAP3K8.

„Diese Forschung zeigt,, dass die ganze-Genom-und Ganzkörper-Transkriptom-Sequenzierung können offenbaren Treiber-Mutationen verpassten, die von beliebten kommerziellen screening-tests, die Verwendung von gen-panels,“ sagte entsprechenden Autor Jinghui Zhang, Ph. D., Stuhl der St. Jude Computational Biology Department. „Diese neu identifizierten Veränderungen, einschließlich gen-Fusionen, die das Potenzial haben, um Einfluss auf die Behandlung.“

Die co-corresponding authors sind Scott Newman, Ph. D., von der St. Jude Computational Biology Department, und Armita Bahrami, M. D., ein assoziiertes Mitglied der St. Jude Abteilung für Pathologie. Newman ist auch der erste Autor.

Die Krankheit

In diesem Jahr über 96,480 Fälle von Melanomen diagnostiziert werden, in den USA, einschließlich 1 bis 2 Prozent, die auftreten, bei Kindern und Jugendlichen. Spitzoid Melanom reicht weit von langsam wachsenden Maulwürfe zu aggressiven Tumoren werden. In über 50 Prozent der Fälle wird jedoch die mutation der Fahrt war der tumor unbekannt. Diese Ergebnisse zeigen, dass MAP3K8 ist das am häufigsten mutierte gen in der pädiatrischen spitzoid Melanom.

Die Entdeckung

MAP3K8 aufgetaucht, wie ein Onkogen, initiiert spitzoid Melanom durch die St. Jude research Studie Genome für Kinder. Die Studie umfasste whole-genome, whole-exome-und whole-Transkriptom-Sequenzierung von Patienten tumor-und normalem Gewebe.

Whole-genome-Sequenzierung bestimmt die genaue Reihenfolge der 3 Milliarden chemischen Basen, aus denen sich die menschliche DNA, das Molekül, kodiert Anweisungen für die Montage und den Erhalt des Lebens. Das exom ist die 1 bis 2 Prozent des Genoms, mit Anweisungen zum Zusammenbau der Proteine. Die Transkriptom kennzeichnet Gene, die ausgedrückt wird.

Sequenzierung und Analyse des erbmaterials der erste patient zeigte Veränderungen, einschließlich der deletion des Gens CDKN2A/B und Mutationen in den Genen TERT, bekannt Brennstoff spitzoid Melanom. Aber die Geschichte war unvollständig.

„Kinase-gen-Fusionen dienen in der Regel als der initiierende Fahrer spitzoid Melanom,“ Bahrami sagte. Newman, wer war der Analyse der Fall, fügte hinzu: „Der tumor trug keiner der kinase-Mutationen, die zuvor im Zusammenhang mit dem Melanom.“ Kinasen sind Enzyme, die Funktion als „on/off“ – Schalter zu regulieren die Aktivität anderer Proteine.

Newman wandte sich seine Aufmerksamkeit auf die Dutzenden anderen rearrangements und andere Mutationen, die die Sequenzierung ergab, einschließlich einer neuartigen fusion-gen erstellt, wenn MAP3K8, eine kinase, fusioniert mit einem Teil eines anderen Gens.

„Mit den beiden whole-genome und whole-Transkriptom-Daten war notwendig,“ Newman sagte. „Es half uns bei der Identifizierung der gen-Umlagerung und feststellen, dass der neuartigen fusion-gen wurde übersetzt in ein funktionales protein.“

MAP3K8 ist bekannt, zu regulieren, MEK, ein gen, das fördert die Zellteilung und ist Deregulierung in anderen Krebsarten. Eine wissenschaftliche Literatur-Suche zeigte bisher veröffentlichten Forschung, die vorgeschlagen, dass eine mögliche Rolle für MAP3K8 in Melanom.

Diese Ergebnisse führten zu der Behandlung des Patienten mit trametinib, a Präzision Medikament hemmt die MEK-protein. Nach einer ersten positiven Reaktion auf den MEK-inhibitor, wurde die Behandlung unterbrochen wird, wenn es scheinbar aufgehört zu arbeiten und die Patienten entwickelten Nebenwirkungen.

Wenn ein weiterer Roman MAP3K8 mutation entdeckt wurde, in einem zweiten St. Jude Patienten mit spitzoid Melanom, Forscher erweitert Ihre Analyse, spitzoid Tumoren von 49 Patienten. Das screening fand 33 Prozent der Patienten durchgeführt MAP3K8 Mutationen. Das team vorhergesagt, dass die verschiedenen MAP3K8 Mutationen fanden Sie würde alle Ursache MAP3K8 zu über-aktiv und gehen Sie auf aktivieren MEK.

Newman und seine Kollegen abgebaut Transkriptom Sequenzierung Daten in der Krebs-Genom-Atlas und zu Ihrer überraschung fanden etwa 1,5 Prozent der 472 Erwachsenen Melanom-Patienten durchgeführt, ähnlich MAP3K8 Mutationen.

Die nächsten Schritte

Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit für klinische Studien von trametinib und andere Präzision Medikamenten, die gezielt an der Veränderung identifiziert in dieser Studie, die Forscher festgestellt. Es war der Beweis, dass die Patienten entwickeln eine Resistenz gegen das Medikament.

„Außerdem, diese Forschung schlägt vor, MAP3K8 berücksichtigt werden sollten, in die Krebs-Genom-panels in die Zukunft“, so Bahrami sagte.