Phagen-Therapie behandelt Patienten mit Medikamenten-resistenten bakteriellen Infektionen

Phagen-Therapie behandelt Patienten mit Medikamenten-resistenten bakteriellen Infektionen

Die Patientin, ein 15-jähriges Mädchen, waren gekommen, um das Londoner Great Ormond Street Hospital für eine Doppel-Lungen-Transplantation. Es war im Sommer 2017, und Ihre Lungen kämpften, um zu erreichen, auch ein Drittel Ihrer normalen Funktion. Sie hatte die zystische Fibrose, eine genetische Erkrankung, die clogs Lunge mit Schleim und plagen Patienten mit Persistierender Infektionen. Acht Jahre lang hatte, war Sie die Einnahme von Antibiotika zur Steuerung von zwei hartnäckige Bakterienstämme.

Wochen nach der Transplantation, ärzte aufgefallen die Rötung am Ort Ihrer op-Wunde und die Symptome der Infektion in Ihre Leber. Dann sah Sie Knötchen—Taschen von Bakterien, die für die Wertsteigerung, die durch die Haut auf Ihren Armen, Beinen und Gesäß. Die Mädchen die Infektion ausgebreitet hatte, und die herkömmlichen Antibiotika nicht mehr zu arbeiten.

Nun, eine neue personalisierte Therapie wird helfen, das Mädchen zu heilen. Die Behandlung setzt auf Gentechnik-Bakteriophagen, Viren, die können infizieren und töten Bakterien. In den nächsten sechs Monaten, fast alle der Mädchen, die von der Haut Knötchen verschwunden, Ihre op-Wunde zu schließen begann, und Ihr die Funktion der Leber verbessert, berichten Wissenschaftler 8. Mai 2019, in der Zeitschrift Nature Medicine.

Die Arbeit ist die erste, zu zeigen, die sichere und wirksame Verwendung des engineered Bakteriophagen in einem menschlichen Patienten, sagt Graham Hatfull, ein Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Professor an der University of Pittsburgh. Solch eine Behandlung könnte bieten eine personalisierte Ansatz zur Bekämpfung von Medikamenten-resistenten Bakterien. Es könnte auch möglicherweise verwendet werden, allgemein für die Kontrolle von Krankheiten wie Tuberkulose.

„Die Idee ist die Verwendung von Bakteriophagen als Antibiotika—als etwas, das wir verwenden könnten, um Bakterien abzutöten, die Infektionen verursachen,“ Hatfull sagt.

Phagen-Jäger

Im Oktober 2017, Hatfull die E-Mail erhalten, dass sein team auf eine Monate-lange Bakteriophagen-finden-quest.

Ein Kollege an der London hospital legte den Fall: zwei Patienten, die beide teenager. Beide hatten zystische Fibrose und erhalten hatte Doppel-Lungen-Transplantationen, um wieder auf die Lungenfunktion. Beide hatten schon chronisch infiziert Stämme von Mycobacterium, die verwandten der Bakterien, die Ursachen der Tuberkulose.

Die Infektion hatte sich in Jahren und flammte nach der Transplantation. „Diese Fehler nicht auf Antibiotika reagieren,“ Hatfull sagt. „Sie sind sehr resistente Stämme von Bakterien.“

Aber vielleicht etwas anderes helfen könnte. Hatfull, ein molekularer Genetiker, verbrachte mehr als drei Jahrzehnten angehäuft haben, eine kolossale Sammlung von Bakteriophagen oder Phagen, die aus der Umgebung. Hatfull Kollege gefragt, ob diese Phagen Ziel könnte die Patienten Sorten.

Es war eine phantastische Idee, Hatfull, sagt, und er war fasziniert. Seine Phagen-Sammlung – die größte in der Welt—befand sich in etwa 15.000 Fläschchen und füllte die Regale von zwei sechs Meter hohe Tiefkühltruhen in seinem Labor. Sie gesammelt worden waren, aus tausenden von verschiedenen Standorten weltweit und weitgehend durch die Studierenden.

Hatfull führt ein HHMI-Programm namens SEA-PHAGEN, bietet college-Neulinge und Sophomoren die Möglichkeit zu jagen-Phagen. Im Jahr 2018, knapp 120 Universitäten und colleges und 4.500 Studierenden ist Bundesweit an dem Programm, die beteiligten sich mehr als 20.000 Studierende in den vergangenen zehn Jahren.

Es gibt mehr als eine nonillion (das ist eine Billiarde mal eine Billiarde) Phagen im Boden, Wasser und Luft. Nach der Prüfung Proben zu finden, einem Phagen, Studenten studieren. Sie werden sehen, was es sieht aus wie unter einem Elektronenmikroskop, Sequenz seines Genoms, testen, wie gut es infiziert und tötet Bakterien, und herausfinden, wo es passt auf den Phagen der Familie Baum.

„Dieses Programm greift Studienanfänger in der echten Wissenschaft“, sagt David Asai, HHMI senior director for science education und Direktor des SEE-PHAGEN-Programm. „Was auch immer Sie entdecken neue Informationen.“ Dass grundlegende biologische info ist wertvoll, sagt er. „Jetzt ist die Phagen-Sammlung hat tatsächlich dazu beigetragen, dass ein patient.“

Das war nicht die ursprüngliche Absicht, Asai und Hatfull sagen. „Ich hatte das Gefühl, dass diese Sammlung war enorm kraftvoll für die Adressierung alle Arten von Fragen in der Biologie,“ Hatfull sagt. „Aber wir haben nicht gedacht, dass wir jemals an einen Punkt kommen, der mit diesen Phagen therapeutisch.“

Experimentelle Therapie

Die Idee, Phagen-Therapie hat schon seit fast einem Jahrhundert. Aber bis vor kurzem, es war nicht viel Daten über die Behandlung der Sicherheit und Wirksamkeit. Im Jahr 2017, ärzte in San Diego, Kalifornien, erfolgreich verwendet, Phagen zur Behandlung eines Patienten mit einem multiresistenten Bakterium. Diesem Fall, und der Anstieg von Antibiotika-Resistenzen, hat angeheizt Interesse an Phagen, Hatfull, sagt.

Weniger als einen Monat, nachdem er hörte, dass die beiden infizierten Patienten, die in London, erhielt er Proben von Ihre Bakterienstämme. Sein team suchte Ihre Kollektion für Phagen, die potenziell Ziel-Bakterien.

Sie prüften die einzelnen Phagen bekannt zu infizieren bakteriellen verwandten des Patienten‘ Stämme, gemischt und Tausende von anderen Phagen zusammen und überprüfte die Menge. Sie waren auf der Suche für etwas, was man deutlich die weißlichen film von Bakterien wachsen auf Kunststoff-Geschirr im Labor. Wenn ein phage tun konnte, dass das team überlegte, es könnte in der Lage zu kämpfen die Patienten Infektionen.

Ende Januar fand das team eine winner—Phagen konnten, dass die Treffer der Sorte, die infizierten von den Jugendlichen. Aber Sie waren zu spät, Hatfull, sagt. Der patient hatte, starb Anfang des Monats. „Es sind wirklich schwere, Lebens-threating-Infektionen“, sagt er.

Sein team hatte ein paar Hinweise für den zweiten Patienten, wenn: drei Phagen, genannt Muddy, ZoeJ, und BPs. Muddy konnte, infizieren und töten die Mädchen die Bakterien, aber ZoeJ und BPs waren nicht ganz so effizient. So Hatfull und seine Kollegen gezwickt die zwei Phagen‘ Genome zu drehen, Sie in Bakterien-Killer. Sie entfernt ein gen, das können die Phagen vermehren harmlos in einer bakteriellen Zelle. Ohne die gene, die Phagen vermehren und brach aus der Zelle, es zu zerstören. Dann werden Sie kombiniert das trio in einem Phagen-cocktail, gereinigt, und getestet es für die Sicherheit.

Im Juni 2018, ärzte verabreichten dem cocktail, um die Patienten über eine IV-zweimal täglich mit einer Milliarden-Phagen-Partikel in jeder Dosis. Nach sechs Wochen, eine Leber-scan zeigte, dass die Infektion hatte im wesentlichen verschwunden. Heute, nur ein oder zwei der Mädchen, die von der Haut Knötchen bleiben. Hatfull hat hohe Erwartungen: die Bakterien haben nicht gezeigt, keine Anzeichen der Entwicklung von Resistenz gegen den Phagen, und sein team hat vorbereitet eine vierte phage hinzufügen in den mix.

Das finden der richtigen Phagen für jeden Patienten ist eine große Herausforderung, Hatfull, sagt. Eines Tages, Wissenschaftler können in der Lage sein, um zusammenbrauen einem Phagen-cocktail, der arbeitet, mehr breit, Krankheiten zu behandeln, wie die Pseudomonas-Infektionen, die drohen, brennen Patienten.