Bakterien entwickelt, die als Trojanisches Pferd für die Krebs-Immuntherapie

Bakterien entwickelt, die als Trojanisches Pferd für die Krebs-Immuntherapie

Die aufstrebenden Gebiet der synthetischen Biologie — Gestaltung neuer Biologischer Komponenten und Systeme-ist die Revolutionierung der Medizin. Durch die genetische Programmierung von lebenden Zellen, schaffen die Forscher, technische Systeme intelligent zu Sinn und reagieren auf die vielfältigen Umgebungen, was zu mehr spezifische und effektive Lösungen im Vergleich zu aktuellen molekular-basierte Therapeutika.

Zur gleichen Zeit, die Immuntherapie bei Krebs — mit der körpereigenen Immunabwehr gegen Krebs — verwandelt hat Krebs in den vergangenen zehn Jahren aber nur eine Handvoll von soliden Tumoren geantwortet haben, und die systemische Therapie führt Häufig zu erheblichen Nebenwirkungen. Gestaltung von Therapien, induzieren eine potente anti-tumor-Immunantwort innerhalb eines soliden Tumors, ohne dass eine systemische Toxizität hat, die eine erhebliche Herausforderung dar.

Forscher an der Columbia Engineering und der Columbia University, Irving Medical Center (CUIMC) gab heute bekannt, dass Sie die Bewältigung dieser Aufgabe durch die Konstruktion eine Belastung von nicht-pathogenen Bakterien besiedeln kann, dass solide Tumoren in Mäusen und sicher liefern potente immun -, als ein Trojanisches Pferd, das behandelt Tumoren von innen. Die Therapie führte nicht nur zur vollständigen tumor-regression in einem Maus-Modell von Lymphomen, aber auch signifikante Steuern von Fernen, uninjected tumor-Läsionen. Ihre Ergebnisse, die heute veröffentlicht in Nature Medicine.

„Sehen unbehandelten Tumoren auf die neben der Behandlung der primären Läsionen war eine unerwartete Entdeckung. Es ist die erste demonstration nach einer Bakterien-Krebs-Therapie, was als „abscopal“ – Effekt,“ sagt Tal Danino, assistant professor für biomedizinische Technik. „Das heißt, wir werden in der Lage, Ingenieur-Bakterien prime Tumoren lokal, und dann das Immunsystem zu stimulieren, zu suchen, Tumoren und Metastasen sind zu klein, um erkannt zu werden mit bildgebenden Verfahren oder andere Ansätze.“

Die Studie führte in Zusammenarbeit mit Nicholas Arpaia, assistant professor für Mikrobiologie & Immunologie CUIMC, und co-senior-Autor auf der Veröffentlichung. Das team kombiniert Ihre expertise im Bereich der synthetischen Biologie und Immunologie Ingenieur ein Stamm von Bakterien, in der Lage zu wachsen und vermehren sich in den nekrotischen Kern von Tumoren. Wenn sich die Bakterien zahlen erreichen einer kritischen Schwelle, die nicht-pathogene E. coli sind dann programmiert sich selbst zu zerstören, so dass für die effektive Freigabe von Therapeutika und verhindern, dass Sie Unheil anrichten an anderer Stelle im Körper. Anschließend einen kleinen Teil der Bakterien überleben Lyse und ein erneutes Seeding der Bevölkerung, sodass wiederholte Runden von drug-delivery-innen behandelten Tumoren. Der proof of concept bei der Programmierung der Bakterien auf diese Weise wurde ursprünglich entwickelt, vor ein paar Jahren (Din & Danino et al. Natur – 2016). In der aktuellen Studie, die Autoren wählten release ein nanobody ist, dass Ziele ein protein namens CD47.

CD47, ein „don‘ T-eat-me“ signal, schützt Krebszellen vor dem Verzehr durch angeborene Immunzellen wie Makrophagen und dendritischen Zellen. Es ist in Hülle und fülle auf einen Großteil der menschlichen soliden Tumoren und hat vor kurzem ein beliebtes therapeutisches Ziel.

„Aber CD47 vorhanden ist, die anderswo im Körper, und die systemische Ausrichtung von CD47 zu signifikanter Toxizität, was durch neuere klinische Studien. Um dieses Problem zu lösen, haben wir veränderte Bakterien zum Ziel CD47, die ausschließlich im tumor und Vermeidung systemischer Nebenwirkungen der Behandlung,“ fügt Sreyan Chowdhury, das Papier der führende Autor und ein PhD-student co-betreut von Arpaia und Danino.

Die kombinierte Wirkung der bakteriell induzierten Entzündung im tumor und durch die blockade von CD47 führt zu einer erhöhten Aufnahme oder Phagozytose von tumor-Zellen und später auch auf die verstärkte Aktivierung und proliferation von T-Zellen in den behandelten Tumoren. Das team fand heraus, dass die Behandlung mit Ihr veränderte Bakterien nicht nur geräumt, die behandelte Tumoren, sondern reduziert auch die Inzidenz der Metastasierung in mehrere Modelle.

„Die Behandlung mit veränderte Bakterien führte zur Grundierung von tumor-spezifischen T-Zellen in den tumor, die dann migriert systemisch zu behandeln auch entfernte Tumoren,“ Arpaia sagt. „Ohne die beiden live-bugs lysing in den tumor und die CD47 nanobody Nutzlast, wir waren nicht in der Lage zu beobachten, die therapeutische oder abscopal Effekte.“

Das team ist nun die weitere proof-of-concept-tests, sowie Sicherheits-und Toxikologie-Studien, Ihrer entwickelt immuntherapeutika Bakterien in einer Reihe von fortgeschrittenen soliden tumor-Einstellungen in den Maus-Modellen. Positive Ergebnisse von diesen tests führen zu einer klinischen Studie bei Patienten. Sie sind auch zusammen mit Gary Schwartz, CUIMC chief der Hämatologie/Onkologie und stellvertretender Direktor der Herbert Irving Comprehensive Cancer Center clinical translation Aspekte Ihrer Arbeit, und begonnen haben, ein Unternehmen zu übersetzen Ihre viel versprechende Technologie für die Patienten.