Neue Mechanismen, die die Seneszenz moduliert Entzündung, Reaktion auf Immuntherapie

Neue Mechanismen, die die Seneszenz moduliert Entzündung, Reaktion auf Immuntherapie

Wissenschaftler am Wistar Institut entdeckte einen neuartigen Weg, ermöglicht die Erkennung von DNA im Zytoplasma und löst eine Entzündung und zelluläre Seneszenz. Dieser Weg kann moduliert werden während der Seneszenz-induzierende Chemotherapie zu beeinflussen Krebs-Zell-Antwort zu checkpoint-Inhibitoren. Die Ergebnisse wurden online veröffentlicht in Nature Communications.

Zelluläre Seneszenz ist ein natürlicher tumor-suppression-Mechanismus, der stabil halte proliferation von beschädigten oder Arealen Zellen. Alternden Zellen stellen auch einen Auslöser der Entzündung und Immunreaktion als Sie produzieren eine Reihe von entzündlichen Moleküle, die Kollektiv bekannt als Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP).

„Die Aufdeckung ein wichtiger Schritt, die Sie vermittelt, die Seneszenz Reaktion und ermöglicht die SASP, identifizierten wir eine neuartige molekulare Signalweg beteiligt Immuntherapie Antwort,“, sagte führen Forscher Rugang Zhang, Ph. D., stellvertretender Direktor Der Wistar-Institut-Krebs-Mitte, professor und co-Programmleiter der Genexpression und der Verordnung Programm. „Wir vermuten, dass dieser Signalweg könnte eine gezielte Modulation der Seneszenz-induzierende Wirkung von Krebs-Therapeutika und beeinflussen die Reaktion der alternden Krebszellen Immuntherapie.“

Zellen, die ausgesetzt worden sind, zu verschiedenen Stressoren und erlitten haben, erhebliche DNA-Schäden, zum Beispiel während der Chemotherapie, transport Stücke von DNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma als ein Weg, um zu signalisieren, dass etwas falsch ist. Die cGMP-AMP-synthase (cGAS) Sinne zytosolischen DNA und aktiviert die Alterung und Immunität durch das auslösen einer Kaskade von zellulären Ereignissen, die Ihren Höhepunkt mit der Produktion der SASP. Wie cGAS Sinne DNA unbekannt war.

Um dies zu untersuchen, Zhang lab konzentriert sich auf die Proteine befestigt, Zytoplasma-DNA in alternden Zellen und identifiziert topoisomerase 1 (TOP1) als das missing link zwischen cGAS und DNA. TOP1 ist ein Enzym, das wickelt sich die DNA-helix zu erleichtern, Ihre Replikation und Transkription zu RNA. Es hat die Fähigkeit zu befestigen, um DNA, die eine starke DNA-TOP1-komplexen genannt TOP1cc. Nach der neuen Studie, TOP1 interagiert auch mit der zytosolischen DNA und cGAS, verbinden der beiden und Erleichterung der DNA-sensing-Aktivität von cGAS.

Wichtiger ist, die Forscher fanden auch heraus, dass HMGB2, ein protein, das regelt die Struktur des chromatins und orchestriert die SASP an der gen-expression level, verbessert die Interaktion der TOP1-DNA durch die Stabilisierung des DNA-gebundenen form TOP1cc und ist erforderlich für die Seneszenz und der SASP.

Die Autoren gingen auf, um festzustellen, dass die HMGB2-TOP1cc-cGAS-Signalweg ist essentiell für die antitumor-Wirkung von immun-checkpoint-blockade-Therapie in einem Maus-Modell, als knock-down von HMGB2 nachgelassen Reaktion auf die anti-PD-L1-Behandlung. Die Behandlung von Tumoren mit einer TOP1-inhibitor stabilisiert den TOP1cc-DNA-Bindung und der mimik HMGB2 wiederhergestellt ansprechen auf die Behandlung und erhöht das überleben.