Wie Krebszellen don Ihre Unsichtbarkeit Umhänge

Wie Krebszellen don Ihre Unsichtbarkeit Umhänge

Immuntherapie Medikamente, die Ziel-ein protein namens programmierten Tod ligand-1 (PD-L1) auf der Oberfläche von Krebszellen haben sich schnell zu einer tragenden Säule bei der Behandlung von vielen Formen von Krebs, die oft mit dramatischen Ergebnissen. Aber genau wie Krebszellen, aktivieren das protein war nicht komplett verstanden. Neue Forschung von UT Southwestern Medical Center Wissenschaftler, veröffentlicht heute online in der Natur Krebs, legt die wichtigsten Bestandteile dieses Mechanismus. Könnten diese Erkenntnisse bieten neue Ziele, die möglicherweise weiter zu verbessern, wie gut die aktuelle Krebs-Immuntherapien arbeiten.

Vor fast zehn Jahren, die Food and Drug Administration genehmigt das erste Medikament in einer neuen Klasse von Arzneimitteln genannte checkpoint-Inhibitoren. Diese Medikamente Rückseite eine cloaking-Mechanismus, dass viele Arten von Krebs, die Zellen verwenden, um zu vermeiden, entdeckt zu werden, durch das Immunsystem, so dass Krebs-Bekämpfung Zellen des Immunsystems, den sogenannten T-Zellen zum Angriff Tumoren. Die Blockierung der Interaktion zwischen einem dieser cloaking-Proteine, PD-L1, und seinen rezeptor auf der T-Zell-Oberflächen bildet die basis von mehreren Arzneimitteln, die derzeit auf dem Markt, einschließlich nivolumab, pembrolizumab und atezolizumab.

Obwohl diese Medikamente haben Fortschritte in mehreren Arten von Krebs, insbesondere nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) – die führende Ursache von Krebs-assoziierten Todesfälle weltweit—wie Krebs-Zellen zeigen eine überexpression von PD-L1 zur Abschirmung sich vom Angriff des Immunsystems hat ein Geheimnis gewesen.

Zu helfen, Antwort, Frage, Kathryn A. O ‚ Donnell, Ph. D., associate professor für Molekularbiologie an der UT Southwestern und Ihre Kollegen begann mit der Suche weitgehend auf die Gene dienen als Regulatoren für die Herstellung von PD-L1 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Mithilfe von CRISPR, das als molekulare Schere zu entfernen spezifischer Gene, die die Forscher einzeln entfernt 19 ‚ 000 Gene im menschlichen NSCLC-Zelllinie. Dann verwendeten Sie eine Leuchtstoff-PD-L1-Antikörper, zu sehen, welche Zellen hatten mehr oder weniger PD-L1. Dies erlaubt Ihnen, Gene zu identifizieren, die normalerweise ermutigen PD-L1-Produktion, oder positive Regulatoren, und diejenigen, die stymie PD-L1-Produktion oder negative Regulatoren.

Überraschend fanden Sie, dass ein potenter inhibitor für die Herstellung von PD-L1 ist ein gen namens UROD, die spielt eine wichtige Rolle in der Herstellung von Häm. Diese Eisen, die Chemische ist von zentraler Bedeutung für die Durchführung Sauerstoff in den roten Blutkörperchen, sondern ist auch allgemein notwendig, in anderen Zellen für die Aufrechterhaltung der normalen balance oder Homöostase. Bestätigen diese Ergebnisse, die Forscher mit anderen Methoden zu entfernen Häm in NSCLC-Zellen, die auch der Auslöser für den Lungen-Krebs-Zellen um mehr PD-L1-protein. Wenn Tumoren in der UROD war aufgebraucht waren, implantiert in gesunde Mäuse, Sie wuchsen deutlich schneller als in Mäusen, denen die Arbeit des Immunsystems. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch die Aktivierung von PD-L1-Produktion, gen beschleunigt Krebs durch Unterdrückung der anti-tumor-Immunität, O ‚ Donnell sagt.

Weitere Experimente zeigten, dass hemmt Häm-Produktion aktiviert einen Signalweg namens integrated stress response (ISR), die Zellen weitgehend nutzen, Umgang mit verschiedenen stress-Bedingungen wie niedrige Sauerstoff, Giftstoffe, oder Nährstoff-Hunger. Unter diesen Bedingungen NSCLC-Zellen verwendet einen speziellen Mechanismus, die sich auf ein protein, bekannt als eIF5B, zur Steigerung der PD-L1-Produktion. Gerade die Stimulierung der Zellen mit diesem protein konnte nach oben drehen PD-L1-Produktion, fanden die Forscher, sogar ohne Manipulation der Häm-Synthese.

Durch die Untersuchung einer Datenbank von Genen, die über – oder underproduced in verschiedenen Krebsarten, O ‚ Donnell und Ihr team fanden, dass das gen codiert eIF5B ist Häufig überproduziert in der Lunge-Krebs, und dass diese überproduktion in der Lunge-Krebs-Patienten wurde ein marker für eine schlechte Prognose. „Die Entwicklung neuer Medikamente, die gezielt dieses protein oder andere Proteine daran beteiligt, dass PD-L1, könnte dazu beitragen, den Erfolg der Immuntherapie Medikamente, die derzeit im Einsatz“, sagt O ‚ Donnell, ebenfalls Mitglied der UT Southwestern ist Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.